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大连2016 多伦多共识:成人幽门螺杆菌感染的治疗

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2016 多伦多共识:成人幽门螺杆菌感染的治疗

研究表明,幽门螺杆菌(H.pylori)与消化性溃疡、早期胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)的发生有关,根除 H.pylori 治疗在上述疾病的治疗中发生着举足轻重的作用,同时在胃癌高危人群、功能性消化不良患者中,亦推荐行根除治疗。

尽管目前 H.pylori 的患病率下降,发病率 28%~84% 不等,但由于耐药菌株的增多,使得治疗难度逐渐增大。有学者提议理想的根除治疗成功率需 90%,为了提供特异、最新的根除方案,加拿大胃肠病协会(CAG)、加拿大幽门螺杆菌研究小组(CHSG)提出了成人 H.pylori 感染多伦多共识,发表在近期的 Gastroenterology 杂志上,现总结如下。

目前常用根除方案:

传统铋剂四联疗法(PPI+铋剂 + 甲硝唑 + 四环素,PBMT)、不包含铋剂的四联疗法(伴随疗法:PPI+ 阿莫西林 + 甲硝唑 + 克拉霉素,PAMC;序贯疗法:PPI+ 阿莫西林,PA;序贯 PPI+ 甲硝唑 + 克拉霉素,PMC)、三联疗法(PPI+ 阿莫西林 + 克拉霉素,PACPPI+ 甲硝唑 + 克拉霉素,PMCPPI+ 阿莫西林 + 甲硝唑,PAM)以及包含喹诺酮的方案(PPI+ 阿莫西林 + 左氧氟沙星,PAL)。

具体内容:

1. 对于感染 H.pylori 的患者,推荐治疗疗程为14 天(强烈推荐、证据质量:PAC 中等、PBMTPAMCPAL 极低)。

一篇包含随机对照临床试验(RCT)的荟萃分析表明,三联疗法14 天疗程的清除率明显高于 7 天、10 天疗程,且并不因不良反应增加导致依从性降低。

鉴于长疗程的高清除率,共识小组推荐所有根除 H.pylori 的疗程均为 14 天。推荐所有的患者均延长应用抗菌药物。短疗程的治疗失败率增加,将导致耐药菌株的出现及下一步根除成功率降低。

2. 对于感染 H.pylori 的患者,建议选择一线治疗方案时考虑当地抗菌药物耐药情况及根除率。

尽管目前尚无当地耐药情况、根除率与一线治疗方案之间的相关关系的研究,但有一项包括 5 RCT 的分析显示,与经验性三联疗法相比,跟当地 H.pylori 细菌培养药敏相关的三联疗法治疗失败率更低。

近年来,克拉霉素耐药率逐渐升高,甲硝唑的耐药率相对稳定,而阿莫西林的耐药率相对较低。对于行胃镜检查的患者,为提高 H.pylori 初次根除率,建议行药敏试验。因此共识小组建议,在选择治疗方案时需参考当地的药敏结果。

3. 对于感染 H.pylori 的患者,建议传统的包含铋剂的四联疗法 14 天疗程为首选的一线治疗方案之一(强烈推荐、疗效证据质量中等,疗程证据质量低等)。

最近的一项包含 12 RCTs meta 分析显示 PBMTPAC 的成功清除率分别为77.6%68.9%,尽管二者无统计学差异,但提示前者根除成功可能性大。该研究亦提示:10 天疗程的四联疗法比 7 天疗程的三联疗法有效。

不同地区常用的铋剂类型不同,欧洲常用胶体铋,北美常用水杨酸铋剂,不同铋剂类型是否影响根除率尚不明确。尽管通常选择一天四次(qid)的给药方式,但有研究表明一天两次(bid)的给药方式亦有效。

共识小组建议需采取一定措施以提高患者服药的依从性,进而提高根除成功率,如改变药物的服药频次或将数种药物制成复合制剂。对于阿莫西林过敏的患者,建议首选 PBMT 为一线治疗方案。

4. 对于 H.pylori 感染,推荐不包含铋剂的四联疗法(PAMC14 天疗程为一线治疗方案之一(强烈推荐,疗效的证据质量中等,疗程的证据质量低等)。

一项 meta 分析评估了 PAMCITT 分析结果显示根除成功率高达 90%。一项最新的包括 57 RCTs 的荟萃分析显示,不包含铋剂的四联伴随疗法的成功根除率为 88%,亚组分析显示,伴随疗法比三联疗法及相同药物、相同剂量的序贯疗法更有效,对于耐药菌株,伴随疗法亦优于序贯疗法。

鉴于 PAMC 伴随疗法 14 天疗程的高根除率及随疗程延长而增加的根除率,共识推荐将其作为一线治疗方案,尤其对于阿莫西林过敏患者,该方案为首选。

5. 对于感染 H.pylori 的成年人,推荐 PPI 三联疗法(PAC PMC,疗程 14 天),仅仅限于克拉霉素耐药率低(<15%)或已知根除率高(>85%)的地区(强烈推荐、疗效的证据质量中等,疗程的证据质量低等)。

共识小组推荐,由于绝大多数临床医生不明确当地人群的克拉霉素耐药情况,建议避免应用包含克拉霉素的三联疗法(PACPMC),除非有证据表明该疗法根除成功率高达 85%。如果目前正在应用克拉霉素,建议将疗程延长至 14 天。

6. 对于感染 H.pylori 的患者,不推荐将包含左氧氟沙星的三联疗法作为一线治疗方案(强烈推荐、低证据质量)。

尽管疗程相同时,包含左氧氟沙星的三联疗法比 PAC 有效,但前者的根除成功率仍不尽如人意,大部分研究中<80%,以耐药菌株尤为明显。且左氧氟沙星在临床工作中应用广泛,导致耐药及交叉耐药增加,因此其在根除 H.pylori 方面的应用应受到限制。

基于 PAL 作为一线治疗方案的根除成功率不理想及左氧氟沙星耐药的增加,共识小组推荐应用包含铋剂的四联疗法(PBMT)及不包含铋剂的四联疗法(PAMC)。

7. 对于感染 H.pylori 的患者,不推荐将不包含铋剂的四联序贯疗法(PAPMC)作为一线治疗方案(强烈推荐、中等证据质量)。

最新的包含 14 RCT meta 分析比较了应用相同药物、相同剂量、相同疗程的伴随疗法及序贯疗法的治疗效果,二者的成功率分别为 85.7% 79.7%,前者优于后者,该结论亦适用于耐药菌株。

共识小组总结后认为,序贯疗法次于伴随疗法,因此对于不包含铋剂的四联疗法应采取伴随方法给药。

针对既往治疗失败者的推荐意见:

1. 对于既往 H.pylori 根除治疗失败的患者,推荐传统的铋剂四联 14 天疗法(强烈推荐、低证据级别)。

一项包含 38 RCT meta 分析显示,传统三联疗法(PAC)治疗失败后应用包含铋剂的四联疗法(PBMT),成功根除率可达 78%,且随着疗程的延长,成功率增加。然而目前关于 PBMT 作为除传统三联疗法之外的其他疗法的补救性治疗的研究证据较少。

共识小组推荐对于传统三联疗法治疗失败的患者,传统的包含铋剂的四联 14 天疗法可作为补救性治疗方案,但 PBMT 是否优于其他二线治疗方案尚需进一步研究。由于灭滴灵的耐药率为 20%~77% 不等,共识小组推荐在包含铋剂的四联方案中,该药物最小剂量为 1500 mg/d。目前关于 PBMT 治疗失败后,能否再次选择 PBMT 尚无定论。

2. 既往根除治疗失败的患者,推荐包含左氧氟沙星的 14 天疗法可作为随后的治疗方案(条件性推荐,低证据质量)。

一项包含 5 个研究的 meta 分析显示,不包含铋剂的四联序贯疗法治疗失败后,PAL 的成功根除率为 81%Meta 分析比较 PAL PBMT 作为二线治疗方案时,总体根除率无明显差异。

共识小组认为,对于既往根除失败的患者,包含左氧氟沙星的治疗方案,通常是 PAL,可作为备选补救性治疗。同时,由于疗程延长时根除成功率增加,推荐 14 天疗程。

3. 对于既往应用包含克拉霉素的治疗方案失败的患者,在后续治疗时,不推荐再次选择包含克拉霉素的治疗方案(强烈推荐,低证据质量)。

包含克拉霉素的治疗方案的疗效,与克拉霉素耐药情况明显相关。更重要的是,其继发性耐药率极高,某些地区高达 70%。考虑到耐药问题,共识小组推荐对于包含克拉霉素的治疗方案失败时,补救性治疗不能再次选择包含克拉霉素的治疗方案。

4. 对于既往应用包含左氧氟沙星的治疗方案失败的患者,在后续治疗时,不推荐再次选择包含左氧氟沙星的治疗方案(强烈推荐,低证据质量)。

如上所述, 包含左氧氟沙星治疗方案的成功根除率与左氧氟沙星耐药密切相关,继发性耐药率亦很高,部分地区高达 63%。因此出于耐药性方面的考虑,共识小组推荐对于包含左氧氟沙星的根除方案治疗失败的患者,再次根除时,不能选择包含左氧氟沙星的治疗方案。此外,既往应用喹诺酮类药物与左氧氟沙星的耐药性密切相关,将会导致治疗成功率降低。

5. 对于既往根除治疗失败的患者,不推荐在后续治疗时选择不包含铋剂的序贯疗法(如 PAPMC)(强烈推荐、低证据质量)。

曾有队列研究表明,不包含铋剂的四联序贯治疗可作为初次根除失败的补救性治疗,但研究对象数量少、质量低。作为一线治疗时,该疗法的根除成功率低(<80%),不如伴随疗法。

共识小组推荐,不包括铋剂的四联序贯疗法由于疗效差,不能作为 H.pylori 根除失败的补救性治疗方案。

6. 如果推荐的 3 种治疗方案均失败时,推荐应用包含利福布汀的方案(强烈推荐,极低证据质量)。

系统性研究表明,采用包含利福布汀的治疗方案作为补救性治疗时,ITT 分析的根除成功率为 73%,作为二线治疗方案时,成功率为 79%,作为三线或更靠后的治疗方案时,成功率 66%~70%。最常用的包含利福布汀的治疗方案为 PAR10 天疗程优于 7 天疗程,但尚无证据表明 14 天疗程优于 10 天疗程,前者的不良反应增加。

共识小组推荐:多种方案均失败时,方推荐包含利福布汀的治疗方案,因为该方案的根除率低、不良反应大。

辅助治疗

1. 对于 H.pylori 感染者,不建议常规加用益生菌以减轻不良反应(强烈推荐、极低证据质量)。

2. 对于 H.pylori 感染者,不推荐常规加用益生菌以增加根除率(强烈推荐、极低证据质量)。

研究表明,预防性应用益生菌并不能增加根除率,但是不良反应减少,患者依从性增加。共识小组推荐,尚无足够证据表明加用益生菌可增加根除率,但是对于高危患者而言,加用可预防腹泻或难辨梭状芽胞杆菌感染。

综上所述,共识小组推荐根除H.pylori 的疗程为 14 天,推荐的一线治疗方案包括:PBMTPAM 及在已知克拉霉素耐药率低、传统三联疗法根除率高的地区,可选择传统三联疗法如 PACPMC。包含左氧氟沙星的三联疗法 PAL 及不包含铋剂的四联序贯疗法(PAPMC)不推荐作为一线治疗方案。

对于首次治疗失败的患者,如既往未应用甲硝唑,可选择 PBMT 及包含左氧氟沙星的疗法作为补救性治疗。如既往应用过甲硝唑,则可选择 PALPAL 治疗失败后,可选择 PBMT,高剂量 PPI 及甲硝唑 500 mg qid 较合适。包含利福布汀的治疗方案仅限于三种根除方法均失败的患者。

 

 


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